Auf dem Kapitel vom März 1581 kam auf Grund eines offiziellen Entschlusses aus Rom ein Ende der Streitigkeiten mit dem Rest des Ordens. Die Reformbewegung löste sich aus dem Gefüge des Ordens und bekam einen eigenen juridischen Status. Johannes vom Kreuz wurde bei dieser Gelegenheit zum dritten Definitor (Mitglied des Vorstandes) gewählt. Gegen Ende desselben Jahres brach er zur Gründung eines neuen Karmelitinnenklosters nach Granada auf, wo Ana de Jesús Priorin wurde. Wenig später wurde er in dieser Stadt Prior des Klosters Los Mártires. Sechs Jahre blieb er hier, und in dieser Zeit in Granada schrieb er trotz der vielen Reisen u. a. vier große Kommentare. Zudem war er der Seelsorger bzw. geistliche Begleiter vieler Menschen aus allen Bevölkerungsschichten, und er verstand es, sie mit auffallender Sensibilität und Milde zu führen.
Ab 1585 war er außerdem zwei Jahre lang Vize-Provinzial von Andalusien. Im Juni 1588 wurde er auf dem ersten Allgemeinen Kapitel der jetzt selbständigen Reformbewegung zum ersten Definitor gewählt und ließ sich mit dem Vorstand in Segovia nieder, wo er gleichzeitig Prior war. Drei Jahre lang wurde er dann völlig von seinen Ämtern in Anspruch genommen.
Nach 1590 kam es auf Grund der Konflikte zwischen Nicolás Doria und Gracián, dem liebsten Schüler Teresas, zu einem schmerzlichen Zusammenstoß Juans mit der Führung der Reformbewegung. Weil er sich gegen bestimmte Richtlinien wehrte, drohte man damit, ihn aus dem Orden zu entfernen. Auf dem Allgemeinen Kapitel im Jahre 1591 bot er aus Gefügigkeit an, mit einigen wenigen Mitbrüdern nach Mexiko zu gehen, wohin man ihn verbannen wollte. Im August desselben Jahres ging er in die Einsamkeit des Klosters von La Penuela, weit ab von allen Kulturzentren. Am 12. September wurden die Anzeichen seiner Krankheit so ernst, daß er zur medizinischen Versorgung nach Úbeda gebracht wurde. Der Prior dieses Konvents war ihm nicht gut gesonnen. Trotzdem blieb Juan ihm gegenüber in innerem Gleichgewicht und konnte ihn schließlich sogar für sich gewinnen; zweiTage vor seinem Tod rief er ihn zu sich, übergab ihm die Briefe, die er unter seinem Kopfkissen aufbewahrte, zur Verbrennung und wies dann auf seinen Habit: "Noster Pater. hier ist der Habit der Jungfrau Maria, den ich in Gebrauch hatte. Ich bin arm und habe nichts, worin man mich begraben könnte. Ich bitte Sie um der Liebe Gottes willen, schenken Sie mir ihn als Almosen." Der Prior war von diesem Verhalten so beeindruckt, daß er Juan um Verzeihung bat, ihm nicht besser beistehen zu können. So starb Johannes vom Kreuz am 14.Dezember 1591 kurz vor Mitternacht, ämterlos, in der Einsamkeit von Úbeda, während man in Madrid unter dem Vorsitz Dorias über ihn zu Gericht saß.